基于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的中藥引經(jīng)作用機(jī)制討論論文
中醫(yī)理論認(rèn)為，在方劑配伍中通過運(yùn)用引經(jīng)藥可改變其它藥物的作用方向，使其作用側(cè)重或集中于特定的部位，使藥效靶向集中，從而提高療效。這些具有改變其它藥物作用方向的藥物稱為引經(jīng)藥。引經(jīng)藥的使用，是中醫(yī)遣方用藥的一大特色，極大地豐富了方劑配伍的內(nèi)容，是中藥藥性理論的重要組成部分。然而，目前對于引經(jīng)的研究并不深入，還多處于理論探討階段。因此，科學(xué)地詮釋中藥引經(jīng)理論的內(nèi)涵，既是正確把握中藥藥性、揭示中藥配伍規(guī)律的前提，也是中藥在臨床運(yùn)用中取得確切療效的保證。歸經(jīng)與藥物組織分布由于引經(jīng)是歸經(jīng)理論的延伸，研究引經(jīng)有必要對歸經(jīng)學(xué)說的現(xiàn)代研究進(jìn)行回顧。歸經(jīng)是以臟腑經(jīng)絡(luò)理論為指導(dǎo)，將藥物對機(jī)體某臟腑經(jīng)絡(luò)的作用進(jìn)行歸納，體現(xiàn)了藥物對機(jī)體各部位治療作用的選擇方向。歸經(jīng)體現(xiàn)了藥物對人體不同組織部位具有不同親和力，現(xiàn)代研究認(rèn)為中藥的歸經(jīng)與它的藥理作用主要部位吻合，表現(xiàn)為滋補(bǔ)藥入肝腎經(jīng)，安神藥入心經(jīng)，瀉下藥入大腸經(jīng)等。有效成分是中藥發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，藥效的發(fā)揮其實(shí)是化學(xué)成分與機(jī)體之間的相互作用的結(jié)果。通過現(xiàn)代分析方法研究中藥有效成分體內(nèi)分布與中藥歸經(jīng)的關(guān)系，結(jié)果表明，兩者之間存在著高度一致。
基于藥物量效關(guān)系，在一定的范圍內(nèi)，藥物的效應(yīng)與靶組織的濃度呈正相關(guān)。中藥治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)是其所含的各種有效成分，若中藥有效成分在作用部位分布的濃度高，就能產(chǎn)生較好的治療效應(yīng)，反之作用就減弱甚至無效。因此，我們可以利用中藥有效成分在體內(nèi)組織的分布來探索歸經(jīng)的本質(zhì)。大黃所含的蒽醌衍生物為瀉下的主要成分，它在小腸內(nèi)逐漸分解成蒽醌苷及雙蒽酮苷吸收入血，再經(jīng)大腸排出時，可刺激大腸而導(dǎo)致瀉下，如結(jié)扎阻斷小腸和大腸交界處，再將蒽醌苷注入小腸，藥物仍在大腸起作用。這表明大黃致瀉作用與其瀉下成分在大腸的分布有關(guān)，這和中藥學(xué)認(rèn)為大黃歸大腸經(jīng)是一致的。郭敏娟等觀察了干姜成分6-姜酚、6-姜烯酚、8-姜酚在大鼠體內(nèi)的組織分布，干姜主要成分分布以歸脾、胃、肺、肝等臟腑為主經(jīng)，與傳統(tǒng)干姜?dú)w經(jīng)理論基本相符。因此，中藥歸經(jīng)的本質(zhì)是藥物有效成分在體內(nèi)靶器官的高濃度分布。
引經(jīng)作用與藥物靶向組織分布引經(jīng)是歸經(jīng)與配伍的結(jié)合，是歸經(jīng)理論的延伸與發(fā)展。尤在涇《醫(yī)學(xué)讀書記》云：“兵無向?qū)В瑒t不達(dá)賊境;藥無引使，則不通病所”;吳鞠通在《醫(yī)醫(yī)病書》中言：“藥之有引經(jīng)，如人之不識路徑者用向?qū)б病?焦樹德在《用藥心得十講》中論述：“引經(jīng)即引導(dǎo)藥力直達(dá)病所，或引藥上升、下降、達(dá)表、入里”。歷代醫(yī)家對引經(jīng)藥在方劑配伍中的運(yùn)用均較為重視，總結(jié)了引經(jīng)藥的作用規(guī)律，如“頭痛須用川芎，如不愈各加引經(jīng)藥。太陽川芎，陽明白芷，少陽柴胡，太陰蒼術(shù)，少陰細(xì)辛”，這些論述表明了引經(jīng)藥的具有靶向增效的作用。現(xiàn)代實(shí)驗研究表明引經(jīng)藥可能通過提高靶部位的藥物濃度發(fā)揮引經(jīng)作用。冰片味辛、苦，微寒，具有“芳香走竄，引藥上行”“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”的特性，常與其他中藥伍用治療腦部疾病，效果顯著，實(shí)驗證實(shí)，冰片可增強(qiáng)梔子苷、順鉑等藥物在腦內(nèi)的濃度，從實(shí)驗證實(shí)了冰片的腦靶向增強(qiáng)作用;桔梗可增加肺中芍藥苷、左氧氟沙星的濃度，從藥代動力學(xué)的角度驗證了桔梗引藥入肺的作用;“性善下行”之牛膝能夠提高雙氯芬酸、小檗堿的組織分布濃度，具有靶向引導(dǎo)作用。通過以上我們可以發(fā)現(xiàn)，引經(jīng)藥通過增加靶組織的藥物濃度發(fā)揮引經(jīng)作用，與藥物組織分布具有高度的相關(guān)性。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)藥物組織分布藥物的組織分布除了與藥物的理化性質(zhì)(如親脂性、分子大小等)、組織血流量、血漿蛋白結(jié)合率等有關(guān)外，組織表達(dá)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是影響藥物分布的重要因素。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporters)的功能是介導(dǎo)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度;而外排轉(zhuǎn)運(yùn)體則將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度。攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的協(xié)同作用在藥物的組織分布過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的存在有利于藥物向靶組織分布，相反，外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的高度表達(dá)則往往是藥物向靶組織轉(zhuǎn)運(yùn)差的原因。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)具有組織選擇性，不同組織表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)體的類型和水平不同。肽轉(zhuǎn)運(yùn)體-1在小腸和腎近曲小管細(xì)胞中表達(dá)，肽轉(zhuǎn)運(yùn)體-2在腎近曲小管細(xì)胞和腦細(xì)胞中表達(dá);有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽-C(OATP-C)表達(dá)于肝臟，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽-H(OATP-H)表達(dá)于腎臟。研究發(fā)現(xiàn)P-gp在腸道的表達(dá)水平由空腸向十二指腸和胃逐漸遞減，胃內(nèi)的水平最低，在結(jié)腸的水平最高。P-gp的底物他利洛爾腸道吸收能力沿腸道下降，這與腸道P-gp的表達(dá)是一致的。轉(zhuǎn)運(yùn)體是控制藥物處置的決定性因素之一，轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的組織選擇性是藥物在不同組織差異分布的重要因素。
藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性具有可調(diào)控性，這是藥物間相互作用的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子堿合用甘草后吸收減少，進(jìn)一步研究表明這種相互作用與甘草苷抑制小腸P-gp有關(guān)。甘草能降低環(huán)孢素的生物利用度，其機(jī)制是甘草調(diào)控了P-gp的功能活性;膽寧片對膽汁淤積小鼠的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體有上調(diào)表達(dá)的作用，能顯著降低膽汁酸在肝臟的蓄積;葛根芩連湯能抑制單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)肽(MCT)的攝取能力，減少對丙戊酸的攝取，引起藥物間相互作用。藥物對靶組織轉(zhuǎn)運(yùn)體的.調(diào)控，可能影響其他藥物在該組織的靶向分布。
基于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的中藥引經(jīng)機(jī)制研究的思考中藥的配伍運(yùn)用是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，引經(jīng)藥的應(yīng)用是中醫(yī)配伍的一大特色。引經(jīng)的目的是使藥效靶向集中于特定的部位，從而提高療效。引經(jīng)不完全同于七情中的“相使”，普通的相使配伍的結(jié)果雖然也是提高藥物療效，但并沒有表現(xiàn)出靶向性。引經(jīng)配伍是特殊的相使配伍，其配伍的結(jié)果是藥效靶向增強(qiáng)。藥效的強(qiáng)弱與藥物在靶器官的分布濃度密切相關(guān)，而組織器官表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)體能調(diào)控藥物的分布濃度。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的組織選擇性和可調(diào)控性使其成為藥物靶向分布的潛在靶點(diǎn)，調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)體可以實(shí)現(xiàn)藥物的靶向分布。基于上述理論，我們提出了以下關(guān)于中藥引經(jīng)作用機(jī)制研究的思考：
①通過整體動物實(shí)驗，采用高效液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測方劑有效成分在組織器官中分布，揭示引經(jīng)藥對有效成分分布的影響;
②通過體外細(xì)胞模型，尋找確定有效成分是否是轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物;
③應(yīng)用探針?biāo)幬锓āCR、WesternBlot等方法評價引經(jīng)藥對轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和表達(dá)的調(diào)控作用，并與有效成分的體內(nèi)分布及轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)相結(jié)合，闡明引經(jīng)藥發(fā)揮靶向引經(jīng)的作用機(jī)制。
此外，在研究中藥引經(jīng)時需要格外注意中醫(yī)理論的復(fù)雜性。中醫(yī)所指的經(jīng)絡(luò)臟腑不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解剖上的組織器官，兩者并不是完全對應(yīng)的。中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)臟腑是以藏象學(xué)說的整體觀念為指導(dǎo)，在形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上形成的功能單位，是中醫(yī)學(xué)特有的關(guān)于人體生理病理的認(rèn)識。這就要求我們在研究中藥引經(jīng)時必須以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論及實(shí)驗方法，探索中藥引經(jīng)理論的機(jī)制。結(jié)語引經(jīng)屬于方劑配伍特定概念，為中藥七情“相使”的特殊配伍，引經(jīng)理論是中藥藥性理論的重要組成部分，是中醫(yī)藥學(xué)的精華。方劑中引經(jīng)藥的使用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的靶向給藥理論具有一定的相似之處，已成為方劑配伍研究的一個熱點(diǎn)問題。對引經(jīng)理論進(jìn)行深入研究，用現(xiàn)代科學(xué)實(shí)驗語言解讀中藥引經(jīng)的內(nèi)涵，有助于我們對中醫(yī)傳統(tǒng)理論的理解，使中醫(yī)藥理論易于被更多的人認(rèn)識和接受。
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